مرجعيت شيعي پس از سيد بحرالعلوم به شيخ جعفر کاشف الغطاء سپرده شد. در زمان زعامت کاشف الغطاء او در چهار جبهه به مبارزه پرداخت. دو نحله فکري و دو جبهه جنگ.
مبارزه با اخباري گري

وي از شاگردان وحيد بهبهاني بود. وحيد بهبهاني آغازگر مبارزه با تفکر اخباري‌گري در فقه شيعي بود و توانست دوباره به تفکر اصولي رونق دهد. پس از وحيد شاگردان وي هم‌چنان اين مبارزه را ادامه دادند. در زمان کاشف الغطاء ميرزا محمد اخباري پرچمدار تفکر اخباري بود و با توجه به تسلط در علوم غريبه به درگاه فتحعلي شاه قاجار نيز راه يافته بود. ميرزا محمد چند کتاب در رد کتب اصولي نوشت و به فقها غيراخباري دشنام و توهين مي‌کرد. شيخ جعفر کاشف الغطاء در برابر اتهامات و ادعاهاي ميرزا محمد کتابي در رد وي نوشت به اسم کشف الغطاء عن معايب ميرزا محمد عدو العلماء. اين کتاب غير از آن کشف الغطاء معروف شيخ است که در فقه نوشته شده است. پيش از اين نيز کاشف الغطاء کتاب حق المبين را در تبيين انديشه اصولي و رد تفکر اخباري نوشته بود.

مبارزه با تفکر وهابي

محمد اين عبدالوهاب معاصر شيخ جعفر کاشف الغطاء بود. وي با احياء آراء ابن تيميه و با تعامل با محمد بن سعود؛ جد آل سعود تفکر وهابي را گسترش داد. وهابيت با شعار دفاع از انديشه توحيدي و نفي شرک به مبارزه با ديگر فرق اسلامي پرداخت. عالمان شيعه و سني در برابر تفکر وهابي موضع گرفتند. نخستين کتاب عليه تفکر وهابي را برادر محمد ابن عبدالوهاب با نام الصواعق الالهيه في الرد الوهابيه نوشت.

نخستين کتابي که از طرف عالمان شيعه بر رد عقايد وهابي نگاشته شد، منهج الرشاد است که شيخ جعفر کاشف الغطاء نگارنده آن است. وي اين کتاب را در پاسخ رساله اي که يکي از اميران آل سعود به نام عبدالعزيز ابن سعود براي او فرستاده بود، نوشت و در آن مجموعه عقايد محمد ابن عبدالوهاب را جمع کرد. اين کتاب در سال ۱۳۴۳ قمري در نجف چاپ شد.
مبارزه مسلحانه با هجوم وهابيت

با گرايش ابن سعود به وهابيت، محمد ابن عبدالوهاب به وي نويد تسلط بر همه شبه جزيره را داد. با کافر حربي خواندن ديگر مسلمين به آنان يورش بردند و در نجد و يمن و حجاز و سوريه و عراق جنگ‌هايي را راه انداختند. محمد ابن عبدالوهاب در سال ۱۲۰۶ مرد، اما پيروانش اين جنگ‌ها را ادامه دادند. در سال ۱۲۱۶ امير سعود با بيست هزار نفر به کربلا حمله ور شد و با غلبه بر مدافعان شهر بيش از پنج هزار نفر را کشت و خزانه‌هاي حرم اباعبدالله را غارت کرد. اين حمله در حالي انجام شد که بسياري از اهالي کربلا در عيد غدير به نجف اشرف رفته بودند.

سعودبن عبدالعزيز، پس از قتل و غارت در کربلا، متوجه نجف اشرف گرديد و آن را محاصره کرد و تعدادي از مردم نجف را به قتل رساند. نخستين اقدام مردم نجف اين بود که خزانه حرم امير مؤمنان علي(ع) را به بغداد منتقل ساختند تا مانند خزانه حرم نبوي به غارت نرود. پس از آن آماده دفاع از وطن و جان خود شدند. رهبر مردم در دفاع از شهر نجف، عالم بزرگ شيعه «علامه شيخ جعفر کاشف‌الغطاء» بود که علماي ديگر نيز او را ياري مي‌کردند. تعداد وهابيان مهاجم به نجف ۱۵۰۰۰ تن بودند که ۷۰۰ نفر از آنان به هلاکت رسيدند و بقيه به ناچار از شهر عقب نشستند و به غارت نواحي و اطراف پرداختند.

 پس از اين حادثه براى اينکه نجف اشرف از هر گزندى مصون بماند، شيخ جعفر اقدام بـه ساختن سور نجف [ديوارى بزرگ دراطراف نجف اشرف] نمود و محمد حسن خان صدر اصفهانى به دستور آن بزرگوار کار ساختمانى اين سور مهم را به عهده گرفت و بنا کرد.

مبارزه با روس‌ها در حمله به ايران

در هنگام جنگ روس و ايران شيخ جعفر کاشف الغطاء با توجه به مقام خود به مردم فرمان داد تا در برابر روس‌ها بايستند و نيز مقام فرماندهي جنگ را به عنوان نايب امام عصر در اختيار فتحعلي شاه قرار داد.

«من اگر مجتهد هستم و قابليت نيابت از سادات زمان را دارم به سلطان ابن سلطان، خاقان ابن خاقان مويد به عنايت خداي منان فتحعلي شاه که خدا سايه او را بر سر مردم مستدام بدارد اذن مي دهم که آنچه براي هزينه جنگ و سرکوبي اهل کفر طغيان نياز دارد، از خراج و درآمد زمين‌هاي مفتوحة العنوه و نظير آن و نيز زکات طلا و نقره و جو و… بگيرد و… به هر مسلماني واجب است امر سلطان را اطاعت کند.»